Las enfermedades autoinmunitarias en dermatología veterinaria (y II)

Isaac Carrasco
LV, PhD, Acred. Dermatología
AVEPA, GPCertDerm, PGDerm
AniCura Glòries
Imágenes cedidas por el autor

Como vimos en la primera parte de este artículo, las patologías autoinmunitarias se producen por una pérdida de la auto tolerancia frente a algunas moléculas propias del individuo, dando lugar a cuadros dermatológicos muy diversos según la diana antigénica y la intensidad de la respuesta inmunitaria. Conseguir un diagnóstico adecuado pasa por realizar un estudio histopatológico de la piel, y es fundamental descartar otras patologías que puedan tener un curso clínico similar. En esta segunda parte abordaremos su manejo terapéutico.

Manejo terapéutico

Como en estas patologías se produce una respuesta inmunitaria inadecuada/exagerada, el tratamiento consistirá principalmente en fármacos con capacidad inmunosupresora. Sin duda, sería ideal eliminar el detonante (trigger) si lo conocemos, pero eso no siempre va a ser posible.

Antes de iniciar la terapia de una enfermedad autoinmunitaria debemos informar a los tutores de que estamos ante una situación compleja, y que en muchas ocasiones vamos a necesitar un tratamiento a largo plazo (o para toda la vida), que no está exento de riesgos. Deben entenderlo desde el primer momento, ya que es importante hacer un buen manejo de las expectativas del tutor; y la respuesta al tratamiento puede ser variable y no solo dependerá del tipo y dosis de fármaco elegido en cada caso, sino que observaremos diferencias individuales y entre enfermedades, por lo que deben estar avisados.

En cualquier caso, no es adecuado iniciar una terapia inmunosupresora si no tenemos un buen diagnóstico (y hemos descartado otras patologías, principalmente infecciosas), ya que todos los fármacos inmunosupresores van a tener efectos adversos potenciales. Los efectos adversos los determinamos nosotros y los tutores, porque tan grave es que un perro que toma glucocorticoides a dosis altas, por ejemplo, presente abdomen péndulo y calcinosis cutis, como un grado de poliuria que no sea aceptable por el tutor. Así, buscaremos la dosis de cada fármaco que produzca la menor cantidad de efectos adversos, o bien la combinación de varios fármacos a dosis menores, minimizando los efectos adversos potenciales de todos ellos (incluso vale la pena incluir un tratamiento local en aquellas enfermedades en las que no existan lesiones generalizadas, como veremos a continuación).

Fases del tratamiento

En el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias se distinguen varias fases, siempre con el objetivo utópico de mantener al paciente a largo plazo sin fármacos, o con una cantidad mínima de ellos:

• Fase de inducción: tratamiento de choque para disminuir la inflamación e interrumpir la respuesta inmunitaria. Suelen utilizarse dosis altas de fármacos, principalmente glucocorticoides.
• Fase de transición: cuando los signos clínicos están “controlados” empezamos a bajar dosis para evitar efectos adversos y coste. Si estamos administrando más de un fármaco, siempre empezamos bajando el que más efectos adversos potenciales tiene.
• Fase de mantenimiento: dosis mínima eficaz que permite mantener los signos clínicos bajo control a largo plazo. Esta dosis puede ir variando durante la vida del paciente, por lo que es importante hacer un buen seguimiento.
• Fase de curación: en ocasiones podemos llegar a eliminar fármacos y no observar recaídas. En los casos en los que al interrumpir el fármaco vemos una recaída grave, es posible que nunca podamos dejarlo, así que buscaremos de nuevo una correcta fase de mantenimiento.

Fármacos utilizados

Glucocorticoides

Los glucocorticoides (GC) siguen siendo los fármacos inmunosupresores de primera línea. Impactan tanto en el sistema inmunitario innato como en el adaptativo de una manera muy rápida, por lo que son adecuados para el manejo agudo de la enfermedad (y crónico, en muchos casos).

Desafortunadamente se asocian muchos efectos adversos cutáneos y extra cutáneos al uso de glucocorticoides, principalmente a largo plazo. Este es el principal motivo por lo que en muchas enfermedades autoinmunitarias se combinan con otros fármacos, ya que suelen necesitarse tratamientos largos.

¿ Cómo elegimos?

La biodisponibilidad de los glucocorticoides depende mucho del principio activo elegido, la forma farmacéutica, la ruta de administración y la dosis y tiempo de tratamiento.
Lo más importante es considerar la potencia antiinflamatoria/inmunosupresora de la presentación farmacéutica que vamos a utilizar, ya que no son equivalentes. Por otra parte, algunas tendrán mayor o menor efecto mineralocorticoide (que dependerá de la metilación de determinados carbonos, como es el caso de la metilprednisolona, en la que la acción mineralocorticoide es menor que en la prednisolona; y en el caso de la dexametasona en la que el efecto mineralocorticoide es nulo por metilación del carbono 16). Sacrificando el efecto mineralocorticoide evitamos en parte algunos efectos colaterales, como la PU/PD o el aumento del gasto cardíaco (tabla 1).

Tabla 1. Principales glucocorticoides utilizados en la clínica diaria, su actividad antiinflamatoria y mineralcorticoide, comparadas con el cortisol.Adaptado de Manual de Farmacología Básica y Clínica. Panamericana 2012. Pg 236. Tabla 19-1.

Existen algunas diferencias entre especies a nivel metabólico, lo que condicionará nuestras decisiones terapéuticas. Así, es necesario recordar que debemos evitar el uso de prednisona en el gato, donde la prednisolona es un fármaco más adecuado, ya que en muchos casos solo el 21 % de la prednisona administrada llega a la sangre como metabolito activo (prednisolona).
En medicina humana está muy extendida la utilización de preparaciones tópicas de glucocorticoides, a pesar de que su uso a largo plazo tampoco está exento de riesgo. En veterinaria se utilizan menos debido a la presencia de una alta densidad de pelo y al propio comportamiento de los pacientes, y se limita en muchas ocasiones al tratamiento local de la enfermedad otológica.

Cuando decidimos iniciar un tratamiento con glucocorticoides tópicos es importante conocer también la potencia relativa del fármaco que vamos a elegir. Será ideal utilizar fármacos de potencia baja o media, principalmente en tratamientos crónicos. Entre ellos, la flucinolona y el clobetasol se considera que tienen una potencia muy alta; la potencia de la betametasona es media-alta, dependiendo de la concentración y el vehículo utilizado; y la hidrocortisona tiene una menor potencia y podría se adecuada en el largo plazo (tabla 2).

Tabla 2. Potencia relativa de los principales glucocorticoides tópicos que se utilizan en la clínica diaria.

Inhibidores de la calcineurina

El fármaco representante de este grupo es la ciclosporina A (CsA). Se une a la ciclofilina citoplasmática, enzima expresada en altas concentraciones en linfocitos T. El complejo CsA-ciclofilina que se forma bloquea la función de la calcineurina, disminuyendo así la producción de algunas citoquinas, como la IL2. El hecho de disminuir la producción de IL2 disminuye la proliferación clonal de linfocitos T y B. Gracias a la disminución en la producción de otras citoquinas, como la IL-3, IL-4, TNFa e INFg, también se verá alterada la función de granulocitos, macrófagos, natural killer, eosinófilos y mastocitos.

La CsA es más segura a largo plazo que los glucocorticoides, y es común que se utilice para el tratamiento crónico, único o combinado con otros fármacos. Aun así, su uso no está exento de riesgo. Hasta en un 30 % de los perros veremos signos gastrointestinales, que en muchas ocasiones serán autolimitantes, pero habrá casos en los que será necesario hacer una pauta de inducción lenta. Se ha observado que al congelar las cápsulas con la forma microemulsionada disminuyen los vómitos asociados a su administración y las características farmacológicas no se pierden. También se ha descrito hipertricosis (hirsutismo) e hiperplasia gingival, y aumentos en los valores de creatinina, urea, colesterol y calcio. En zona endémica, y considerando la capacidad inmunosupresora de la CsA, sería adecuado realizar una buena monitorización de enfermedades infecciosas como la leishmaniosis en todos los pacientes en tratamiento crónico.

En el gato la principal complicación que nos encontramos con el uso de CsA es su baja aceptación oral por parte del paciente, además de signos gastrointestinales y, menos frecuentemente, alteraciones como hiperplasia gingival (imagen 1).

De nuevo, no debemos olvidar que en dermatología la administración tópica de fármacos puede ser adecuada en muchos casos, y disponemos inhibidores de la calcineurina para este fin. El más utilizado es el tacrolimus, que se suele comercializar a concentraciones de entre el 0,03 % y el 0,1 %, y puede ser un gran aliado en el control de las enfermedades autoinmunitarias locales como tratamiento único o como ahorrador de fármacos orales.

Azatioprina

Es un fármaco que se comporta como antagonista del metabolismo de las purinas, interfiriendo en la producción de ADN y ARN. Por lo tanto, actúa sobre células en división, y es potencialmente eficaz en el control de enfermedades mediadas por células y por linfocitos productores de anticuerpos (tabla 3).

Tabla 3. Enfermedades dermatológicas en las que se utiliza la azatioprina en medicina humana. Adaptado de Wise y Callen. Dermatologic Therapy, Vol. 20, 2007, 206–215

Suele utilizarse por vía oral, y se absorbe adecuadamente. Su vida media es corta (unas 3 horas) porque se metaboliza rápidamente, pero sus metabolitos activos permanecen en circulación mucho más tiempo, lo que permite administrar el fármaco hasta solo una vez al día.

Una vez absorbida, pasa a circulación sanguínea. Sufre una conversión no enzimática a 6-mercaptopurina (6-MP). En este punto, la 6-MP se metaboliza, gracias a la acción de diversas enzimas, dando lugar a metabolitos activos, pero también a algunos metabolitos inactivos a nivel farmacológico pero que juegan un papel importante en la toxicidad, como la 6-metil-mercaptopurina. Se han reconocido diferencias individuales (predisposición genética) en la actividad de algunas de estas enzimas, que hacen más susceptibles a algunos individuos a presentar efectos adversos. A su vez, todos los gatos tienen menos actividad enzimática, por lo que son más susceptibles a la toxicidad por la azatioprina. Es de especial importancia recordar que, si se administra azatioprina junto con alopurinol, en pacientes en tratamiento de leishmaniosis, deberá reducirse la dosis total de azatioprina, ya que el alopurinol inhibe la actividad de la xantino oxidasa, enzima fundamental en el metabolismo de la azatioprina.

No es habitual utilizar la azatioprina como monoterapia, al menos en fases agudas, ya que tardaremos días (al menos 11) en ver su máximo efecto clínico. Es común combinarla con glucocorticoides, para disminuir en parte los efectos adversos potenciales: mielotoxicidad – citopenias (hasta el 90 % de pacientes sufren anemia y linfopenia, pero en muchos casos no es lo suficientemente grave como para interrumpir la terapia), vómitos, diarreas hemorrágicas, pancreatitis, aumento de transaminasas.

Clorambucilo

Es un agente alquilante, con efecto citotóxico porque inactiva la división celular, actuando en todas las fases del ciclo celular (se une al ADN y le une grupos alquilo. Esto causa roturas de la cadena de ADN dando lugar a un emparejamiento de bases anormal, inhibiendo así la división celular y finalmente dando como resultado la muerte celular). Comparado con otros agentes alquilantes, actúa de forma más lenta y es menos citotóxico (como por ejemplo la ciclofosfamida o los agentes derivados del platino, ampliamente utilizados en oncología).

A pesar de que puede tardar semanas en observarse el efecto clínico máximo, puede ser una buena alternativa en algunos pacientes que no toleren otros fármacos; y en gatos, donde la azatioprina no es un fármaco seguro. En algunos estudios (Irwin et al., 2012) se ha observado que la combinación de clorambucilo y glucocorticoides puede ser adecuada para el control de los signos clínicos de pénfigo en el gato. Pero, a diferencia de lo observado cuando se utiliza ciclosporina, es posible que los gatos que reciben clorambucilo nunca dejen de necesitar los glucocorticoides, aunque sea a dosis bajas.

El clorambucilo puede producir mielosupresión (aunque es menos probable que con otros fármacos), además de signos gastrointestinales o cambios en el ciclo folicular, principalmente en perros con ciclos foliculares largos, como el caniche.

Ciclofosfamida

Es un agente alquilante altamente utilizado en oncología (como monoterapia o junto a otros agentes citotóxicos), pero no tanto como inmunosupresor. Los linfocitos son especialmente sensibles a su efecto, aunque quizá es más potente sobre linfocitos B que T, por lo que es potencialmente más eficaz para aquellas enfermedades inmunomediadas en las que los anticuerpos jueguen un papel importante.

Se le atribuye una gran lista de efectos adversos, como la cistitis hemorrágica estéril (en alrededor del 30 % de perros en terapia crónica de más de 2 meses), signos gastrointestinales, depresión de médula ósea, teratogénesis, infertilidad o alopecia.

Mofetil micofenolato

Es un fármaco derivado del ácido micofenólico (es un antiproliferante) que inhibe la síntesis de novo de las purinas. Inhibe de forma específica y reversible la inosin monofosfato hidrogenasa, inhibiendo así la síntesis de nucleótidos de guanina, bloqueando la síntesis de purina y evitando la maduración de linfocitos T y B (células especialmente sensibles a este fármaco). Además, induce a la apoptosis de estas células y evita el reclutamiento de leucocitos a áreas de inflamación disminuyendo su capacidad de adhesión al endotelio. Así, por su capacidad de inhibir tanto la inmunidad mediada por células como por anticuerpos, se ha postulado como una opción adecuada para el manejo de las enfermedades inmunomediadas/autoinmunitarias (tabla 4).

Tabla 4. Patologías dermatológicas en las que se utiliza el mofetil micofenolato (MMF) en medicina humana. Adaptado de Orvis AK, et al. Mycophenolate mofetil in dermatology. J Am Acad Dermatol 2009;60(2):183-99; quiz 200-2.

Su modo de actuación es similar al de la azatioprina, pero actúa de una manera más selectiva, por lo que se le atribuyen menos efectos adversos. Tras su administración oral, se absorbe adecuadamente, consiguiendo una alta biodisponibilidad. El mofetil micofenolato es un profármaco del ácido micofenólico, que es el metabolito activo (se unen mucho a proteínas, lo que puede impactar claramente en la concentración de fármaco útil en animales con hipoproteinemia/hipoalbuminemia).

Es importante tener en cuenta las posibles interacciones farmacológicas, habiendo fármacos que potencian y otros que disminuyen los efectos del MMF. Muchos de ellos son de uso común en dermatología (tabla 5).

Los principales efectos adversos asociados son gastrointestinales (dependiendo de la forma farmacéutica utilizada y si se administra más cerca de la dosis alta), pero también supresión de médula ósea y aumento de infecciones.

Tabla 5. Posibles interacciones farmacológicas que debemos tener presentes en pacientes en los que vayamos a administrar mofetil micofenolato (MMF).
Adaptado de Orvis AK, et al. Mycophenolate mofetil in dermatology. J Am Acad Dermatol 2009;60(2):183-99; quiz 200-2.

Otros

Existen opciones terapéuticas que cada vez se utilizan con menos frecuencia, como la combinación de tetraciclina y nicotinamida. Aunque el mecanismo de acción no se conoce en profundidad (y menos el porqué de la sinergia observada entre ambos), es una terapia con efecto antiinflamatorio e inmunosupresor.

Las tetraciclinas poseen varias propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras: in vitro suprimen, entre otras cosas, la transformación de linfocitos y la producción de anticuerpos y de citoquinas. La nicotinamida, a su vez, bloquea la liberación de histamina inducida por IgE, previene la desgranulación de mastocitos, actúa como fotoprotector evitando el daño inmunitario producido por la luz, bloquea la activación de cascadas inflamatorias y la apoptosis celular, e inhibe fosfodiesterasas y la liberación de proteasas.

Los efectos adversos son poco comunes, aunque se pueden observar problemas gastrointestinales y letargia (se sospecha que haya más relación con la nicotinamida que con la tetraciclina), que suelen resolverse a veces incluso sin interrumpir la terapia.

Se ha utilizado con éxito (y en algunos casos, como terapia que permite disminuir la dosis total de glucocorticoides), entre otras, en enfermedades lupoides, como el lupus eritematoso cutáneo o la onicomadesis lupoide. Aun así, considerando la situación de emergencia sanitaria que estamos viviendo a nivel mundial respecto a la aparición de resistencias bacterianas, no parece adecuado recomendar el uso de un fármaco antibiótico a largo plazo con efecto “inmunomodulador”.

Por otra parte, la colchicina es un fármaco que durante años se ha utilizado para el control de la gota en personas, por sus propiedades antiinflamatorias y antifibróticas. Es un alcaloide que suprime la quimiotaxis de neutrófilos, así como sus funciones de fagocitosis. Además, inhiben la producción de IL1, inmunoglobulinas e histamina, y la división celular en la metafase. En medicina veterinaria existen escasas referencias sobre su uso en perro para el control de la epidermólisis bullosa, y el síndrome febril y amiloidosis del Shar-Pei.
Es importante no combinarla con AINE, azatioprina o clorambucilo, así como con inhibidores del citocromo P450 o de la glicoproteína P, ya que puede aumentar.

Bibliografía recomendada:

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